一、抗菌药物PK/PD理论简介

药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)随时间变化的动态规律；药效学(Pharmacodynamics，PD)则是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响(图1)(常用PK、PD参数见表1)。抗菌药物PK/PD理论是将抗菌药物浓度及作用时间和抗菌活性相结合，阐明抗菌药物在特定给药方案下产生抗菌效果的过程。

图1 药物在体内的PK及PD过程

目前，依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖性、时间依赖性且PAE较长性、浓度依赖性抗菌药物，见表1。

表1 抗菌药物分类及PK/PD参数特征

二、PK/PD理论的临床应用—细菌性泌尿系统感染

细菌性泌尿系统感染分为单纯性尿路感染和复杂性尿路感染。单纯性尿路感染又可依据感染位置分为膀胱炎和肾盂肾炎。复杂性尿路感染主要与影响机体防御和尿道通畅的因素有关，如尿路梗阻、免疫抑制剂的应用、肾功能衰竭、肾移植、妊娠、结石和留置导尿管等。

（一）抗菌药物在泌尿系统的分布

细菌性下尿路感染应选择尿液中有效浓度高的敏感抗菌药物；细菌性上尿路感染时，因可能伴有血流感染，需同时保证在尿液和血液中均有较高的浓度。尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率见表2。

表2 尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率

（二）优化给药方案的建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药

我国复杂性尿路感染致病菌谱中产ESBL肠杆菌科细菌和肠球菌属感染比例逐年增加。2016年CHINET中国细菌耐药监测报告中尿液标本培养资料显示，革兰阴性菌占76.1%，其中大肠埃希菌占46.3%（产ESBL占54.9%），克雷伯菌属占9.4%（产ESBL菌占55.5%），肠球菌属占19.2%，铜绿假单胞菌占4%。轻中度泌尿系统感染或初始经验性治疗选择左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类，可覆盖尿路感染的常见致病菌，对产ESBL大肠埃希菌也有一定的杀菌活性，但要注意我国大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对喹诺酮耐药率高。也可选择第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢替安），第三代头孢菌素对非产ESBL肠杆菌科细菌有很高的杀菌活性。口服磷霉素氨丁三醇对复杂性尿路感染的大肠埃希菌、粪肠球菌及肺炎克雷伯等均有较好的抗菌活性。重症或初始经验性治疗失败的患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、第三四代头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南及比阿培南）。

2.选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物

抗菌药物原形或其活性成分是否通过泌尿系统排泄，是选择药物的重要因素。多数喹诺酮类和β-内酰胺类药物的血药浓度和尿中浓度均较高，可用于治疗上尿路和下尿路感染。喹诺酮类药物中左氧氟沙星和环丙沙星的尿液浓度高，不推荐莫西沙星，因其尿中的浓度不高。β-内酰胺类药物中第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢替安）尿液中浓度较高；某些第三代头孢菌素和第四代头孢菌素除了尿液中浓度较高外，还具有抗假单胞菌属活性（头孢他啶、头孢吡肟）。呋喃妥因和磷霉素等药物在尿液中的浓度非常高，但因其血药浓度较低，故仅用于治疗下尿路感染。磷霉素的抗菌活性随着尿液pH值的降低而增高，当尿pH值的降低到6.0时，细菌对磷霉素的敏感率显著增高。

3.根据PK/PD特点优化给药方案

上尿路感染合并脓毒症时，推荐增加浓度依赖性抗菌药物剂量以获得足够的血清和尿液浓度，时间依赖性药物可延长滴注时间来增加药物与细菌的接触时间，以提高疗效。

导尿管和结石导致的细菌生物被膜相关尿路感染，如铜绿假单胞菌感染，在移除导尿管等感染原因的同时，应选择对生物被膜有效的敏感抗菌药物，此时环丙沙星等喹诺酮类药物的疗效优于β-内酰胺类。因此，存在铜绿假单胞菌感染时，推荐具有抗假单胞菌作用的喹诺酮类药物。

建议：

（1）细菌性泌尿系统感染应选择尿液和血液中浓度高的抗菌药物，包括主要经尿排泄的药物，如某些喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、β-内酰胺类及磷霉素等。

（2）上尿路感染合并脓毒症时，要兼顾尿与血中的药物浓度，浓度依赖性抗菌药物应增加剂量，时间依赖性药物可延长滴注时间，必要时应用负荷剂量并进行TDM和个体化给药。

希望我们共同行动起来，医师、药师协作奋进，不断提高用药水平，达到真正的安全、有效、经济、适当地用药。

来源：抗菌药物指南